Si hoy alguien pregunta ¿quién está robando protagonismo en el mundo de los agonistas? investigación CSBIOMX, la respuesta corta no es un solo compuesto, sino una transición completa del campo. El foco ya no está únicamente en agonistas clásicos de una sola diana. La conversación se ha desplazado hacia moléculas con efectos multimodales, perfiles farmacodinámicos más finos y una promesa muy concreta: producir más señal biológica útil con menos coste fisiológico, menos variabilidad y una ventana experimental más manejable.
¿Quién está robando protagonismo en el mundo de los agonistas?
El grupo que más atención está captando es el de los agonistas incretínicos avanzados, sobre todo los dirigidos al receptor GLP-1 y, más aún, los agonistas duales GLP-1/GIP. En paralelo, empiezan a ganar terreno los agonistas triples que añaden glucagón a la ecuación, aunque aquí la evidencia en humanos sigue siendo más limitada. Si hace una década el interés estaba más fragmentado entre secretagogos, análogos peptídicos y moduladores metabólicos heterogéneos, hoy el mapa se ordena alrededor de plataformas que combinan control del apetito, gasto energético, metabolismo de glucosa y cambios en composición corporal.
Ese desplazamiento no es casual. Desde 2022 a 2024, la literatura clínica y traslacional ha reforzado la idea de que la eficacia ya no se evalúa solo por una variable aislada. Importa cuánto reduce una molécula la ingesta, qué hace con la masa magra, cómo afecta al vaciado gástrico, si mantiene el efecto con el tiempo y qué tolerabilidad muestra cuando se escala la dosis. En ese entorno, los agonistas unimodales siguen siendo relevantes, pero han dejado de monopolizar la conversación.
Del agonista simple al diseño multiagonista
Durante años, el desarrollo de agonistas se apoyó en una lógica bastante lineal: identificar un receptor de interés, activar su señal y medir el efecto esperado. Ese modelo sigue vigente, pero ha demostrado límites. En biología metabólica, por ejemplo, un mismo receptor puede mejorar una vía y empeorar otra según tejido, dosis, temporalidad y contexto nutricional.
Por eso los multiagonistas han ganado tanto protagonismo. No se persigue solo “más potencia”, sino una orquestación más útil entre rutas fisiológicas. El caso de tirzepatida, agonista dual GIP/GLP-1, es el ejemplo más visible. Los ensayos clínicos SURPASS y SURMOUNT, publicados entre 2021 y 2024, colocaron esta estrategia en el centro del debate por sus efectos sobre peso corporal y control metabólico. Lo interesante no es únicamente el tamaño del efecto, sino que reabrió una pregunta que durante años parecía cerrada: si el receptor GIP era un actor secundario o un modulador clave cuando se combina de forma adecuada.
En otras palabras, quien roba protagonismo no es solo una molécula concreta. Es la idea de que combinar agonismo en receptores complementarios puede superar a la activación aislada de una sola diana.
El caso GLP-1: del liderazgo al nuevo estándar
Los agonistas del receptor GLP-1 llevan años siendo el punto de referencia. Semaglutida consolidó esa posición gracias a una evidencia clínica amplia y consistente. Su influencia ha sido tan fuerte que muchos proyectos nuevos se evalúan, de hecho, frente al estándar impuesto por GLP-1.
Pero ahí está el matiz importante: cuando una clase deja de ser novedad y se convierte en benchmark, empieza a perder protagonismo narrativo aunque siga dominando en relevancia científica. Eso es exactamente lo que está ocurriendo. GLP-1 no ha desaparecido del centro. Lo que ha pasado es que ya no basta con “ser un agonista GLP-1”. Ahora se pide mejor diferenciación, mejor tolerabilidad gastrointestinal, mayor persistencia del efecto o una arquitectura molecular más inteligente.
GIP vuelve de la periferia
Durante mucho tiempo, el receptor GIP fue tratado con cautela. Parte de la literatura temprana generó dudas sobre su utilidad metabólica en determinados contextos. Sin embargo, los resultados de los agonistas duales obligaron a revisar esa lectura. El GIP pasó de ser una diana discutida a convertirse en un socio funcional con potencial sinérgico.
Aun así, conviene no simplificar. El mecanismo exacto por el que el componente GIP mejora algunos resultados observados con agonistas duales sigue siendo objeto de análisis. Hay hipótesis relacionadas con efectos centrales sobre apetito, modulación de tolerabilidad, sensibilidad diferencial entre tejidos y reequilibrio de señalización incretínica. La evidencia es sólida en resultados clínicos, pero más incompleta en la explicación mecanística fina.
Los agonistas triples son los que más ruido generan
Si la pregunta es quién está robando protagonismo en el mundo de los agonistas, investigación CSBIOMX obliga a mirar también a los agonistas triples GLP-1/GIP/glucagón. Aquí aparece retatrutida como el nombre que más expectación ha creado en fase clínica reciente. Los datos publicados en 2023 en New England Journal of Medicine colocaron a esta molécula entre las más observadas del sector por su magnitud de efecto y por la idea de empujar no solo la saciedad, sino también el gasto energético mediante señal glucagonérgica cuidadosamente balanceada.
Eso sí, protagonismo no significa victoria definitiva. El glucagón añade complejidad. Bien dosificado, puede contribuir a movilización energética y pérdida de grasa; mal ajustado, puede tensionar variables metabólicas no deseadas. Esa es la razón por la que muchos investigadores ven los agonistas triples como una frontera prometedora, pero todavía no como un territorio completamente estabilizado.
Más allá del metabolismo: otros agonistas que merecen atención
Aunque la conversación pública gira sobre todo alrededor de incretinas, en investigación aplicada siguen siendo relevantes otros agonistas con objetivos muy distintos. Los agonistas beta-adrenérgicos selectivos, por ejemplo, continúan despertando interés en fisiología del gasto energético y partición de sustratos, aunque los problemas de selectividad tisular y seguridad han limitado su desarrollo. Los agonistas de receptores nucleares, como PPAR, siguen teniendo valor histórico y mecanístico, pero hoy pesan más sus limitaciones que su novedad.
También persiste el interés por agonistas peptídicos vinculados a ejes endocrinos y neurobiológicos, especialmente cuando se estudian señalización, recuperación tisular, metabolismo mitocondrial o rendimiento adaptativo. Sin embargo, en comparación con las plataformas incretínicas avanzadas, su capacidad de captar atención transversal es menor. Son campos activos, sí, pero no están marcando la agenda general.
Lo que de verdad decide el protagonismo
En ciencia aplicada, el protagonismo no se gana solo con resultados llamativos. Se gana cuando una clase molecular cumple cuatro condiciones: reproducibilidad, mecanismo plausible, escalabilidad experimental y perfil de limitaciones conocido. Muchos compuestos generan entusiasmo en modelos animales o en fases tempranas, pero se desinflan cuando aparecen problemas de tolerabilidad, adherencia, estabilidad o señalización compensatoria.
Por eso el ascenso de los agonistas duales y triples resulta tan relevante. No solo han mostrado efecto. Han obligado a redefinir qué entendemos por agonismo eficaz en sistemas fisiológicos complejos. Ya no basta con activar un receptor. Importa cómo se distribuye la señal, cuánto dura, qué sesgo funcional presenta y qué coste adaptativo genera.
Este punto conecta con una tendencia más amplia de farmacología molecular: el interés por agonismo sesgado, coagonismo racional y diseños que no persiguen máxima activación absoluta, sino mejor calidad de señal. Para investigadores y profesionales técnicos, ese cambio importa mucho más que cualquier titular sobre “la molécula de moda”.
Limitaciones y zonas grises
Hay que poner freno al entusiasmo donde corresponde. Primero, gran parte de la conversación pública mezcla datos de investigación clínica con extrapolaciones excesivas. Segundo, la superioridad de una plataforma sobre otra depende del objetivo primario. Si la variable es pérdida de peso, una molécula puede parecer imbatible; si el foco es preservación de masa libre de grasa, adherencia o tolerabilidad, la comparación puede cambiar.
Además, no toda señal más intensa produce mejor resultado neto. En sistemas endocrinos y metabólicos, los efectos compensatorios son frecuentes. La biología responde, se adapta y en ocasiones contraataca. Por eso las lecturas lineales suelen fallar.
También conviene distinguir evidencia sólida de promesa temprana. Semaglutida y tirzepatida cuentan con una base clínica madura. Retatrutida y otros candidatos avanzados generan interés legítimo, pero todavía atraviesan una fase donde el escrutinio largo es indispensable. En este campo, el tiempo corrige muchas narrativas.
Entonces, ¿quién lidera de verdad?
Si hablamos de impacto actual, semaglutida sigue siendo el referente histórico reciente y tirzepatida es probablemente la molécula que más claramente le ha robado protagonismo operativo. Si hablamos de atención futura, los agonistas triples, con retatrutida al frente, son los que más ruido están generando. Si hablamos de cambio conceptual, el verdadero ganador es el multiagonismo diseñado con criterio farmacodinámico.
Esa distinción importa. Una cosa es dominar el presente clínico, otra encender la conversación científica y otra cambiar la arquitectura del desarrollo biomolecular. Hoy, las tres capas no siempre coinciden en el mismo nombre.
En CSBIOMX observamos este giro con una idea simple: cuando un campo madura, deja de premiar la novedad aislada y empieza a premiar la calidad de la evidencia, la claridad mecanística y la consistencia experimental. Ahí es donde se decide quién roba protagonismo de verdad.
Referencias reales
Wilding JPH et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021.
Jastreboff AM et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022.
Ludvik B et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2021.
Jastreboff AM et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023.
Müller TD et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for body weight reduction. Lancet. 2022.
Campbell JE, Drucker DJ. Islet alpha cells and glucagon – critical regulators of energy homeostasis. Nature Reviews Endocrinology. 2015.
Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1? Trends in Endocrinology and Metabolism. 2020.
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Editor y Colaborador Ruben Ruiz, Ing. Químico Farmacobiólogo. CSBIOMX S.A. de C.V. & CSBIOMX CO. https://csbiomx.com/shop/